舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用，其作用靶点主要包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β等受体。目前获批用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）、伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST），以及不可切除的、转移性高分化胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）患者。
本期【文献精读】分享的是舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床试验（NCT00428597），研究结果由Eric Raymond等人于2011年发表在《The New England Journal of Medicine》杂志上。
研究背景
通过Ⅰ期临床试验探索出了舒尼替尼的推荐剂量及其在肾癌、胃肠道间质瘤和神经内分泌肿瘤中有值得进一步研究的抗癌活性。在Ⅱ期临床试验的晚期类癌和pNETs的双队列中，发现仅在晚期pNETs显示良好的抗肿瘤活性。因此，开展一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，以进一步评估舒尼替尼用于晚期分化良好的pNETs患者的疗效和安全性。
研究方案
研究纳入了分化良好的晚期和/或转移性的不适合手术治疗的pNETs患者，并且患者在过去12个月内有疾病进展记录、有一个或多个可测量的靶病灶、ECOG评分为0或1、血常规及肝肾功能合格。入组患者按1:1被随机分配到舒尼替尼组（最佳支持治疗+每天37.5mg舒尼替尼）或安慰剂组(最佳支持治疗+安慰剂），具体研究设计如下图。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
从2007年6月至2009年4月，共有171名患者被随机分配到舒尼替尼组和安慰剂组。因独立数据和安全监控委员会观察到安慰剂组中有更多的严重不良事件和死亡以及舒尼替尼组更优的PFS，故建议提前终止了临床试验。171名患者来自11个国家的42个中心，其中舒尼替尼组86例，安慰剂组85例，两组患者的基线特征相似（见下表）。
两组均纳入了部分功能性pNETs患者，接近30%的患者同时使用SSA治疗。另外，两组患者Ki-67在2%-5%占比最多（约40%），绝大多数患者（95%左右）都伴有远处转移。
两组患者基线情况1
两组患者基线情况2
171例患者中报告了81个主要结局事件（疾病进展或死亡）。舒尼替尼组中位PFS为11.4个月，而安慰剂组为5.5个月（HR, 0.42；95%CI, 0.26-0.66；P<0.001）。舒尼替尼组6个月无进展生存率为71.3%，安慰剂组为43.2%，差异具有统计学意义。
舒尼替尼组报告9例死亡（10％），安慰剂组报告21例死亡（25％）；舒尼替尼组6个月总存活率为92.6%，安慰剂组为85.2%；而两组的中位OS均未达到。
两组患者PFS、OS、ORR一览表
两组患者PFS、OS曲线
舒尼替尼组8例患者有肿瘤客观反应（2例CR，6例PR），ORR为9.3％（95％CI，3.2-15.4），而安慰剂组未观察到客观反应（P=0.007）。
与基线比靶病灶的变化（舒尼替尼组ORR为9.3%）
两组患者出现不良事件的严重程度大多为1级或2级，舒尼替尼组中3级或4级事件更为常见。舒尼替尼组最常见不良事件为腹泻、恶心、虚弱、呕吐和疲劳。两组中呕吐、虚弱和疲乏的发生率相似，但安慰剂组患者中腹部和背部疼痛更为常见。舒尼替尼组患者中最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少症（12％）和高血压（10％）。另外，还有5名舒尼替尼组患者和9名安慰剂组患者死亡，大多数均被认为与研究的疾病有关。
两组患者常见不良事件情况
患者的EORTC QLQ-C30数据经过分析发现，无论是在认知、情感、身体，还是在社会功能等方面，两组患者健康相关的生活质量总体上没有发现差异。但经过重复的混合效应模型分析发现，舒尼替尼组患者在临床上和统计学上都具有更明显的腹泻恶化的情况（差值，21.4分；P <0.001）。
研究结论
与安慰剂比较，连续每天使用37.5mg舒尼替尼可明显提高晚期pNETs患者的PFS、OS和ORR。舒尼替尼最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、虚弱和乏力等，3级以上不良反应包括中性粒细胞减少和高血压，大多可通过中断治疗或剂量调整来控制。
该研究的PFS和最终OS数据更新结果由Faivre S等人于2017年发表在了《Annals of Oncology》上。使用了回顾性双盲独立中心阅片（BICR）进行了PFS的评估，在OS分析中也采用RPSFT模型分析考虑了患者从安慰剂组到舒尼替尼组的转组效应。
171名患者中有160例（94％）具有完整的影像学资料。BICR法分析舒尼替尼组和安慰剂组患者的中位PFS分别为12.6个月和5.8个月（HR，0.32；95%CI 0.18-0.55；P=0.000015）。
在OS分析中，采用ITT法舒尼替尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为38.6个月和29.1个月（HR，0.73；95%CI 0.50-1.06；P=0.094）。其中69％的安慰剂组患者转组到舒尼替尼组治疗，经RPSFT模型分析安慰剂组的中位OS仅为13.2个月，舒尼替尼组OS获益。
结论是BICR证实舒尼替尼可显著延长晚期pNETs患者的PFS，ITT分析中位OS舒尼替尼组延长了近10个月，但无统计学意义，这可能和从安慰剂组到舒尼替尼组的转组效应有关。
两组患者研究者评估及BICR评估的中位PFS
ITT分析及RPSFT模型分析的OS曲线
随后，Juan W等人又在2019年对其安全性数据进行了更新。将来自Ⅲ期研究的经舒尼替尼和安慰剂治疗的患者在两项开放标签延伸研究（NCT00428220 和 NCT00443534；辉瑞研究 A6181114 和 A6181078 ）中继续接受舒尼替尼治疗后进行分析。结果显示所有患者均发生≥1次不良事件；47名（45.6％）报告严重不良事件。最常见的不良事件仍是腹泻、中性粒细胞减少症等，通过分析说明了舒尼替尼长期治疗晚期pNETs的安全性与已知一致。
为了给Ⅲ期研究提供进一步的支持，后续又开展了舒尼替尼上市后的Ⅳ期研究。研究在15个国家、25个中心（其中有7个中心来自中国）进行，研究方案与Ⅲ期研究相似。结果分别分析了初治患者、既往接受治疗、总体患者的PFS、OS、ORR等，发现其总体无太大差异，表明肿瘤对舒尼替尼的敏感性并没有因为先前的全身性抗肿瘤治疗而降低，进一步证实舒尼替尼是治疗晚期分化良好pNETs患者的一种有效且安全的选择。
最后，我们可以通过下图梳理一下舒尼替尼治疗晚期pNETs相关的临床试验。从最开始分别在2006年、2008年发表了Ⅰ期、Ⅱ期临床试验的结果，摸索剂量、探索相关癌种的抗癌活性；再到2011年发表了Ⅲ期临床试验的重磅结果，再到上市后的Ⅳ期研究，以及相关数据的更新。这些逐层深入的临床试验奠定了舒尼替尼有效且安全地治疗晚期pNETs的基石，同时也为临床提供了一种新的治疗药物选择。
舒尼替尼治疗pNETs临床试验总结
【参考文献】
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